La derrota de Lempira, el establecimiento del obispado, por primera vez en Trujillo y después en Comayagua, así como el fin de la lucha entre las facciones rivales españolas, contribuyeron a la colonización y al aumento de la actividad económica de Honduras, en la década de 1540. Se desarrollaron en el país una variedad de actividades agrícolas, incluyendo la cría de ganado y, por un tiempo, la recolección de grandes cantidades de zarzaparrilla. Pero la actividad económica más importante de Honduras del siglo XVI fue la exportación de oro y plata.
La actividad minera le dio a Gracias tal importancia, que en 1543 se convirtió en la capital de la Audiencia de los Confines, creada por Carlos I y que abarcaba toda Centroamérica. Esta decisión creó resentimiento en los centros más poblados de Guatemala y El Salvador.
En 1549, la capital de la Audiencia fue trasladada a Antigua, Guatemala y así Honduras fue gobernada por esta Audiencia hasta 1552 y después pasó a depender de la Capitanía General de Guatemala.
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